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人 DRG 神经元中的 NaV1.8 抑制剂研究
用膜片钳和钙成像数据，了解人背根神经节（DRG）神经元如何降低 NaV1.8 抑制剂研发项目的风险
通过人 DRG 神经元上的电压钳、电流钳与钙成像测定，评估 Suzetrigine（VX-548）与 LTGO-33 等 NaV1.8 抑制剂在天然人类伤害感受器中的效力、选择性与状态依赖性。
基于获得合法同意的已故器官捐献者组织
通过人 DRG 神经元上的电压钳、电流钳与钙成像测定，评估 Suzetrigine（VX-548）与 LTGO-33 等 NaV1.8 抑制剂在天然人类伤害感受器中的效力、选择性与状态依赖性。
NaV1.8 抑制剂在疼痛信号的源头——外周伤害感受器处阻断疼痛信号。2025 年，FDA 批准了 suzetrigine（VX-548）（商品名为 Journavx），用于治疗中度至重度急性疼痛。它是这一类新型非阿片类镇痛药中首个获批的药物，该批准确立了 NaV1.8 作为临床靶点的地位。
对于紧随 suzetrigine 之后的研发项目而言，更难的问题在于转化。啮齿动物模型在预测镇痛疗效方面记录较差，且 NaV1.8 的药理学特性在不同物种之间存在差异。人背根神经节（DRG）神经元弥补了这一差距。在投入临床之前，它们向申办方展示了化合物如何在人体细胞中对人类靶点起作用。
NaV1.8 是一种对河豚毒素不敏感的电压门控钠通道，选择性表达于外周伤害感受器中。它在那里维持传输疼痛信号的高频放电。由于这种表达特征，选择性的 NaV1.8 抑制剂可以在减轻疼痛传导的同时不影响中枢神经系统。
靶点验证来自两个方向。基因层面：编码 NaV1.8 的 SCN10A 基因的功能获得性突变与人类疼痛表型相关。药理学层面：NaV1.8 阻断已在临床前模型以及针对多种疼痛类型的多项 2 期试验中减轻了疼痛。
选择性是设计约束。哺乳动物表达九种 NaV 亚型，即 NaV1.1 到 NaV1.9，而对密切相关的同工型（包括心脏 NaV1.5）的脱靶活性会带来安全风险。在开展首次人体研究之前，确认天然人类神经元中的选择性活性是关键的一步。
人 DRG 神经元可测量化合物在天然细胞环境中对人类靶点的影响，这是动物模型无法保证的。这使得它们比单靠啮齿动物行为学测定更能为"继续/终止"（go/no-go）决策提供坚实的基础。AnaBios 从获得合法同意的已故器官捐献者中分离 DRG。经酶促和机械解离神经节后，培养神经元以供体外研究。
在电压钳记录中分离出由 NaV1.8 介导的抗 TTX 电流，进行浓度-反应分析，读出 IC50 与效力。
测试通道阻断是否转化为动作电位放电的减少，并评估洗脱后的可逆性。
追踪整个人 DRG 神经元群体的自发与炎症诱导活动，提供群体水平读数。
在 AnaBios 的电压钳记录中，分离出由 NaV1.8 介导的抗 TTX 电流以进行浓度-反应分析（图 1）。Suzetrigine 抑制电流的 IC50 为 0.44 nM，LTGO-33 的 IC50 为 44.9 nM。
随后，电流钳记录用于测试通道阻断是否转化为放电减少。两种化合物的饱和浓度均消除了重复动作电位，并且在洗脱后恢复放电（图 2）。
钙成像可追踪整个人 DRG 神经元群体的自发活动（图 3）。Suzetrigine 和 LTGO-33 均抑制了基线活动。两者还抑制了由炎症介质缓激肽和 PGE2 诱导的升高活动，该读数与炎性疼痛相关。
Suzetrigine 是一种强效、选择性的 NaV1.8 抑制剂，其人 DRG 结果与其后来的临床疗效一致。在此之前是 VX-150，它为该靶点提供了早期的药理学验证。Suzetrigine 结合结构域 2（VSD2）中的电压传感器并稳定通道的闭合状态，产生持续抑制。在人 DRG 神经元中，它以浓度依赖性方式抑制动作电位，在 10 nM 时达到近乎最大的抑制效果（Osteen 等人，Pain Therapy，2025 年）。它在临床相关浓度下抑制了大多数神经元的放电，这为其进入 3 期临床提供了支持。
两项 3 期试验（一项在腹壁整形术后 [n = 1,118]，另一项在拇外翻切除术后 [n = 1,073]）表明，在 48 小时时间加权疼痛强度差总和（SPID48）方面，该药显示出优于安慰剂的统计学显著获益（Bertoch 等人，Anesthesiology，2025 年）。Suzetrigine 的疗效并未持续优于酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚，但它不会引起呼吸抑制或镇静。
使用定制的 MedDRA 查询对临床不良事件进行的分析显示，没有成瘾潜力或滥用的模式或证据，这与 NaV1.8 在中枢神经系统中不表达的情况一致。Suzetrigine 也正在进行针对痛性糖尿病周围神经病的 3 期试验，旨在检验该类药物能否扩展至慢性神经病理性疼痛。
LTGO-33 是一种纳摩尔级、高度选择性的 NaV1.8 抑制剂，它以相似的效力阻断闭合和失活的通道。早期的 NaV1.8 抑制剂通常通过孔区偏爱失活状态。
研究人员使用大鼠/人嵌合通道和定点突变来绘制 LTGO-33 的结合位点。它位于 VSD2 的细胞外裂隙中，涉及 S1、S3 和 S4 螺旋以及 S3-S4 连接区。残基 Lys749 和 Gly750 对其选择性至关重要（Gilchrist 等人，Molecular Pharmacology，2024 年）。
LTGO-33 对人及食蟹猴 NaV1.8 的效力高于对狗、大鼠或小鼠通道的效力。这种物种特异性正是啮齿动物测定可能产生误导、而人 DRG 数据变得至关重要的原因。
利用来自 AnaBios 的人 DRG 组织，研究人员证明 LTGO-33 在其人 DRG IC50 的两倍浓度下减少了由电流注入引发的动作电位。LTGO-33 尚无临床数据，但这些结果为其作为人类镇痛药的潜力提供了转化证据。
人源背根神经节（DRG）数据让申办方确信，临床前数据能够成功转化为临床疗效。单靠啮齿类动物模型是无法做到这一点的。人源 DRG 可以显示 NaV1.8 抑制剂是否能与人类通道结合并抑制人类痛觉感受器的放电。对于 suzetrigine 而言，人源 DRG 的结果与临床疗效相吻合；而对于 LTGO-33 而言，它们在临床试验开展之前就建立了一个具有人类相关性的理论依据。
AnaBios 已为两个阶段的 NaV1.8 项目提供了人 DRG 组织和电生理学服务。申办方利用该平台来：
如需探讨人 DRG 神经元中的 NaV1.8 抑制剂研究，请通过 info@anabios.com 联系 AnaBios。
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